лого визит

МОСКВА
Центр Инновационных Технологий в Онкологии
в рамках мультидисциплинарных мероприятий  проводит научно - образовательные школы в 2019 году  

►►►►

Результаты сравнительного исследования первой линии ИТК LUX-Lung 7: сравнение афатиниба и гефитиниба у больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого и частыми мутациями гена EGFR

Рейтинг:  5 / 5

Звезда активнаЗвезда активнаЗвезда активнаЗвезда активнаЗвезда активна
 

Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) значительно улучшили результаты лечения больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с наличием мутации в гене EGFR. Препараты этой группы стали стандартной терапией первой линии для больных НМРЛ с наличием активирующей мутации гена EGFR. Последовательное использование ингибиторов тирозинкиназы в первой линии и химиотерапии во второй линии позволило увеличить общую продолжительность жизни больных до 26-30 месяцев. Однако, несмотря на первоначальный выраженный противоопухолевый эффект, действие ингибиторов тирозинкиназы первого поколения является конечным, и в течение первых двух лет практически все больные демонстрируют прогрессирование заболевания.
Существуют внутренние различия в механизме действия ингибиторов тирозинкиназы EGFR первого поколения, гефитиниба и эрлотиниба, которые обратимо связывают и ингибируют передачу сигналов через сигнальные пути EGFR, и блокатора семейства ErbB второго поколения афатиниба, который необратимо блокирует передачу сигналов от всех соответствующих гомо- и гетеродимеров семейства рецепторов ErbB (EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2, ErbB3 и ErbB4)1,2. Предполагается, что широкий спектр активности афатиниба и необратимый механизм действия могут быть связаны с усилением ингибирования сигнальных путей EGFR, что в свою очередь замедляет рост опухоли по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы EGFR первого поколения.
В исследование IIb фазы LUX-Lung 7 было включено 319 больных НМРЛ IIIB-IV стадий с наличием мутации Del19 или L858R гена EGFR, которые были рандомизированы в группу гефитиниба в дозе 250 мг внутрь ежедневно или афатиниба в дозе 40 мг внутрь ежедневно до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Стратификация проводилась по 2 факторам: тип мутации (Del19 или L858R) и наличие метастазов в головной мозг. Разрешалось производить редукцию дозы препаратов в случае возникновения токсичности в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата. Основными первичными конечными точками исследования были выживаемость без прогрессирования (ВБП), время до прекращения лечения (ВПЛ) и общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были частота объективного ответа (ЧОО), медиана продолжительности терапевтического эффекта, безопасность и качество жизни3.
При медиане наблюдения 27 месяцев медиана ВБП составила 11 и 10,9 мес. для афатиниба и гефитиниба соответственно. Однако, после 11 месяцев наблюдения кривые времени до прогрессирования расходятся и при сроке 18 месяцев 27% больных в группе афатиниба и 15% в группе гефитиниба живы без признаков прогрессирования, при сроке 24 месяца – 18% и 8% соответственно. Отношение рисков составило 0,73, а значение p=0,0165, что соответствует достоверному снижению риска прогрессирования на 27% при лечении афатинибом в сравнении с гефитинибом. Снижение риска прогрессирования отмечено во всех подгруппах больных. Кроме того, приём афатиниба в равной степени демонстрировал своё преимущество независимо от типа мутации гена EGFR: относительный риск прогрессирования был снижен на 24% при Del19 и на 29% при L858R. Частота объективного противоопухолевого эффекта составила 70% при назначении афатиниба и 56% при лечении гефитинибом (p=0,008), при этом медиана продолжительности объективного ответа составила 10,1 и 8,4 мес. соответственно3.
Анализ времени до прекращения лечения показал, что пациенты продолжали терапию достоверно дольше при лечении афатинибом, чем при лечении гефитинибом, при отношении рисков 0,73 (95% ДИ, 0,58–0,92; p=0,007); медиана времени до прекращения лечения составляла 13,7 (95% ДИ 11,9–15,0) в сравнении с 11,5 месяцев (95% ДИ 10,1–13,1). Эти данные важны для принятия клинических решений в данной популяции пациентов3.
Профиль безопасности был сопоставим в обеих группах лечения. Частота серьёзных побочных эффектов составила 44,4% и 37,1% в группе афатиниба и гефитиниба соответственно. При лечении афатинибом чаще наблюдали диарею 3 ст. (11,9% и 1,3%) и кожную сыпь 3 ст. (9,4% и 3,1%), в то время как при приёме гефитиниба отмечена гепатотоксичность 3 степени тяжести: повышение АЛТ (7,5% и 0) и АСТ (2,5% и 0). Прекращение терапии по причине лекарственно-обусловленных нежелательных явлений произведено у 6,3% больных в каждой группе3,4.
Качество жизни пациентов определялось с помощью опросника самооценки состояния здоровья EQ-5D™, который заполнялся в начале лечения, затем каждые 8 недель, во время последнего визита и первого визита периода последующего наблюдения. Опросник включал шкалу EQ-VAS, которая фиксировала состояние здоровья респондентов на вертикальной (0-100) визуальной аналоговой шкале. Оценка частоты и тяжести частых НЯ, КЖ и ВБП проводилась также до и после снижения дозы и между группами пациентов, которым доза была снижена, и теми, кто, продолжал получать первоначальную дозу ≥40 мг в первые 6 месяцев. Заполняемость опросника EQ-5D была высокой (>90%). Снижение дозы афатиниба не уменьшало его влияния на показатели качества жизни и соматического состояния пациентов4.
Таким образом, Гиотриф (афатиниб) в сравнении с гефитинибом в первой линии терапии значимо уменьшает риск прогрессирования заболевания у больных метастатическим НМРЛ с наличием мутации гена EGFR. Этот эффект наблюдается независимо от того, какая наиболее распространённая мутация (Del19 или L858R) имеется у больного. Токсичность при использовании обоих препаратов предсказуема и управляема, о чем свидетельствует незначительное число больных, вынужденных прекратить лечение в связи с побочными эффектами.

С полным текстом статьи можно ознакомиться: http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30033-X/abstract

Литература:
1. Li D, Ambrogio L, Shimamura T, et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 2008; 27: 4702–11.
2. Solca F, Dahl G, Zoephel A, et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 2012; 343: 342–50.
3. Keunchil Park, Eng-Huat Tan, et al. Afatinib versus gefi tinib as fi rst-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomized controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: 577–89
4. Vera Hirsh, James Chih-Hsin Yang, Keunchil Park et al. First-line afatinib versus gefitinib for patients with EGFR mutation-positive NSCLC (LUX-Lung 7): patient-reported outcomes and impact of dose modifications on efficacy and adverse events. Poster 369, ASCO 2016.

ПечатьE-mail

У вас недостаточно прав для комментирования. Авторизуйтесь на сайте, пожалуйста.