Возможность коррекции дозы афатиниба позволяет своевременно купировать лекарственно обусловленную токсичность без влияния на терапевтическую эффективность при лечении EGFR-позитивного НМРЛ.

Рейтинг:  0 / 5

Звезда не активнаЗвезда не активнаЗвезда не активнаЗвезда не активнаЗвезда не активна
 

Лактионов Константин Константинович, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва

Внедрение в клиническую практику селективного и необратимого ингибитора тирозинкиназы гена EGFR второго поколения афатиниба по результатам двух крупных, международных, рандомизированных клинических исследований III фазы LUX-Lung 3 (LL3)  и Lux-Lung 6 (LL6) доказало преимущество по сравнению со стандартной платиносодержащей химиотерапией у EGFR-позитивных больных НМРЛ.  Предполагается, что широкий спектр активности афатиниба и необратимый механизм действия могут быть связаны с усилением ингибирования сигнальных путей EGFR, что в свою очередь замедляет рост опухоли по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы EGFR первого поколения 1,2.

Одной из отличительных особенностей афатиниба от ингибиторов первого поколения является наличие широкого спектра дозировок (20, 30,40 и 50 мг), что позволяет проводить своевременную коррекцию дозы и тем самым предотвращать и регулировать тяжесть лекарственно обусловленных нежелательных явлений (НЯ)7.

Обновлённый анализ результатов  этих  исследований, опубликованный в журнале Annals of Oncology, показал, что коррекция дозы афатиниба вследствие развившейся токсичности снижала частоту и выраженность лекарственно обусловленных нежелательных явлений без влияния на терапевтическую эффективность препарата3.

Ранее не получавшие лечения пациенты с распространенным  EGFR–позитивным НМРЛ в исследованиях LUX-Lung 3 (международное) и LUX-Lung 6 (проводилось в Китае, Таиланде, Южной Корее) были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу афатиниба или в группу стандартной  химиотерапии платиносодержащими режимами. Стратификация проводилась в зависимости от типа мутации EGFR (Del19/L858R/другая) и расы (азиатская/неазиатская; только исследование LL3). Терапия афатинибом инициировалась в суточной дозе 40 мг. После первого 21-дневного цикла допускалось повышение дозы афатиниба до 50 мг/сут при отсутствии лекарственно обусловленных НЯ > 1 степени тяжести. В случае развития лекарственно обусловленных НЯ ≥ 3 степени тяжести; диареи 2 степени тяжести более 48 часов, тошноты или рвоты, дерматологической токсичности 2 степени тяжести продолжительностью ≥ 7 дней на фоне сопроводительной терапии; ухудшения функции почек ≥ 2 степени тяжести, лечение прерывали на срок до 14 дней до разрешения НЯ до 1 степени тяжести или исходного состояния и затем возобновляли в меньшей дозе (поэтапное снижение на 10 мг до минимальной дозы 20 мг).

В ретроспективный анализ были включены пациенты, получавшие терапию афатинибом (LL3, n = 229; LL6, n = 239).  Была проведена оценка частоты и тяжести часто встречаемых НЯ до и после снижения дозы афатиниба с 40 мг. Проводился сравнительный анализ фармакокинетических показателей, а именно концентрации афатиниба в плазме крови у пациентов, которым была выполнена коррекция дозы до 30 мг и 50 мг, в сравнении с пациентами, которые продолжили получать афатиниб в дозе 40 мг. Забор крови для фармакокинетического анализа проводился на 22-й день и на 43 день. Эффективность, а именно ВБП (при первичном анализе) сравнивали между пациентами, которым было выполнено снижение дозы до < 40 мг в течение первых 6 месяцев лечения (период времени, когда происходит наиболее частое снижение дозы), и пациентами, которые продолжили получать афатиниб в дозе ≥ 40 мг/сут.

Снижение дозы афатиниба было выполнено в 53,3% (122/229) и 28,0% (67/239) случаев в исследованиях LL3 и LL6 соответственно; в большинстве случаев (86,1% и 82,1%), в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение дозы было выполнено в 7,0 % (16/229) и 15,0% (38/ 239) случаев в исследованиях LL3 и LL6 соответственно3.

 Как правило, снижение дозы в обоих исследованиях чаще выполнялось у женщин и лиц с меньшей массой тела (< 50 кг). В исследовании LL3 снижение дозы чаще выполнялось у пожилых пациентов (в возрасте ≥ 65 лет) и у пациентов из японских исследовательских центров3.

Следует отметить, что лекарственно обусловленная токсичность  ≥ 3 степени тяжести развилась  в 73% (89) случаев до  момента снижения дозы в исследовании LL3.После снижения дозы частота лекарственно обусловленной токсичности ≥ 3 степени тяжести уменьшилась до 20,5% (25) случаев. В исследовании LL6 лекарственно обусловленная токсичность  ≥ 3 степени тяжести развилась  в 80,6% (54) случаев, а после снижения дозы лекарственно обусловленная токсичность≥ 3 степени тяжести уменьшилась до11,9% (8) случаев. Коррекция дозы с учетом токсичности привела к низкой частоте прекращения лечения в исследованиях LL3 (8%) и LL6 (6%) 4,5.

Снижение дозы привело к уменьшению частоты и выраженности лекарственно обусловленных НЯ в частности у пациентов с более высокими концентрациями афатиниба в плазме крови. На 43-й день у пациентов, которым было выполнено снижение дозы до 30 мг (n = 59), среднее геометрическое значение концентрации афатиниба в плазме крови составило 23,3 нг/мл, в сравнении с 22,8 нг/мл у пациентов, которые продолжали получать афатиниб в дозе 40 мг (n = 284).

 Медиана ВБП была схожей у пациентов, независимо от того, было выполнено снижение дозы в течение первых 6 месяцев, или нет. (LL3: 11,3 мес. и 11,0 мес. (ОР 1,25 (95% ДИ 0,91-1,72), р = 0,175; LL6: 12,3 мес. и 11,0 мес.,ОР 1,00 (0,69-1,46), р = 0,982).

Важно отметить, что у пациентов, которым было выполнено снижение дозы, ВБП (> 11 месяцев) была сопоставима с пациентами, которые продолжали получать афатиниб в дозе ≥ 40 мг. Также не было обнаружено существенных различий в ВБП в зависимости от исходного значения площади поверхности тела (ППТ) или индекса массы тела (ИМТ) ни в одном из исследований. Аналогичным образом, в исследовании II фазы, оценивавшем взаимосвязь недостаточности питания и ППТ и лекарственно обусловленной токсичностью афатиниба, обнаружено, что ВБП существенно не отличалась среди пациентов, которым было выполнено снижение дозы, и, которым не было выполнено снижение дозы (медиана 9,2 мес. в сравнении с 14,6 мес., р = 0,337)6. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что коррекция дозы на основании переносимости препарата не влияет на эффективность афатиниба, и после оптимизации дозы для каждого конкретного пациента достигается существенное клиническое преимущество.

Средняя продолжительность лечения афатинибом в группе снижения дозы с 40 мг в исследовании LL3 (n = 122) составила 371(28-827) день, в сравнении с 294 (7-827) дней для группы пациентов, которые продолжили получать афатиниб в дозе ≥ 40 мг (n = 107). В исследовании LL6 средняя продолжительность лечения  в группе(n = 67) снижения дозы составила 428,0 (42-832) дней в сравнении с 336,5 (3-871) дней для группы пациентов, которые продолжили получать афатиниб в дозе ≥ 40 мг (n = 172). Несмотря на то, что большинство случаев снижения дозы (> 80%) произошли в течение первых 6 месяцев лечения, из выше сказанного мы видим что, медиана общей продолжительности  лечения среди пациентов, которым было выполнено снижение дозы, составила более 1 года.

Таким образом, ретроспективный анализ исследований LL3 и LL6 показал, что коррекция дозы афатиниба с учетом переносимости препарата является эффективным методом снижения частоты лекарственно обусловленной токсичности без  влияния на эффективность лечения, позволяя проводить длительную эффективную таргетную терапию афатинибом EGFR-позитивного НМРЛ4.

Литература:

  1. Solca F, Dahl G, et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther, 2012, 343:342–350
  2. Helmout Modjtahedi et al., A comprehensive review of the preclinical efficacy profile of the ErbB family blocker afatinib in cancer. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol,2014, 387:505–521
  3. Annals of Oncology 00: 1–8, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw322
  4. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–3334.
  5. Arrieta O, De la Torre-Vallejo M, Lopez-Macias D et al. Nutritional status, body surface, and low lean body mass/body mass index are related to dose reduction and severe gastrointestinal toxicity induced by afatinib in patients with non-small cell lung cancer. Oncologist 2015; 20: 967–974
  6. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Гиотриф® ЛП-002275.

ПечатьE-mail

У вас недостаточно прав для комментирования. Авторизуйтесь на сайте, пожалуйста.