Cистема Бетесда в классификации поражений щитовидной железы. Обзор

Рейтинг:  5 / 5

Звезда активнаЗвезда активнаЗвезда активнаЗвезда активнаЗвезда активна

Доклад заведующей цитологической лабораторией НУЗ Дорожная клиническая больница ОАО«РЖД», г. Новосибирск

д.м.н. Т.Л. Полоз "Cистема Бетесда в классификации поражений щитовидной железы" на пленуме АКЦР  вызвал бурю эмоций.

По просьбе участников пленума и с  любезного согласия  автора  предлагаю доклад к обсуждению.

читать >>>>>>>>>>>>>>

Обсуждение в комментариях комментируйте!

 

 

 

ПечатьE-mail

Диагностический случай 1. Образование в легком.

Рейтинг:  5 / 5

Звезда активнаЗвезда активнаЗвезда активнаЗвезда активнаЗвезда активна

Пациент, 47 лет. мужчина,

Образованме в верхней доле левого легкого. 

Исследования (в том числе КТ и ПЭТ)  показали образование в верхней доле левого легкого.

КТ пункция. Доставлено 2 порции материала из двух узлов, тесно прилегающих друг к другу.

Материал приготовлен методом жидкостной цитологии на двух разных приборах

на цитоцентрифуге (окрашен по- Лейшману)

и на оборудовании компании BD (окрашен по Папаниколау)

Материал с цитоцентрифуги отбран самый информативный, так как, из-за большого количества эритроцитов почти весь нечитабелен.

 Цитологические препараты были частично  умеренно клеточные и демонстрировали группы и комплексы злокачественных клеток с большими плеоморфнми ядрами, крупными ядрышками и умеренным количеством цитоплазмы, которая демонстрировала умеренно плотное  окрашивание и мелкую вакуолизацию. Иногда встречались и муцин содержащие вакуоли. В другой порции Ядра в основном демонстрировали грубый пятнистый хроматин. Ядрышки не были заметны. 

ИЦХ

TTF1 (+)  
ХромагранинА (+) 60% клеток (+/-)

CK7 (+) 40% клеток (+/-)
CK5/6(-) 

 Гистологи получили преимущественно некротический материал с небольшим количеством крупных  злокачественных клеток. Материал недостаточен для иммуногистохимии.

Чуть позже представлю гистологическое заключение по операционному материалу.

Но для его прочтения Вам придется зарегистрироваться.

 

Препарат 1 Цитоспин

3k

Препарат 2 Цитоспин

4k

препарат 3 Цитоспин

6K

препарат 4 BD SurePath

ng 12 8340 1 копия2 копия

препарат 5 BD SurePath

9K

препарат 6 BD

FQ-017e-0359

препарат 7 BD SurePath

2K

ПечатьE-mail

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИИ, ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРОГНОЗА НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Рейтинг:  0 / 5

Звезда не активнаЗвезда не активнаЗвезда не активнаЗвезда не активнаЗвезда не активна

Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Смирнова Е.А., Горбунова В.А., Унгиадзе Г.В., Мачаладзе З.О.,

Кононец П.В., Орел Н.Ф., Алексеева Т.Р., Маркович А.А., Волова Н.А., Чекини А.К.

                                                                         (РОНЦ им. Н.Н.Блохина)

 

В торакальном отделении РОНЦ  в 1980-х – 2000-х гг. наблюдались  192 больных нейроэндокринными опухолями внутригрудной локализации. В 175 случаях новообразования локализовались в легких, в 17 – в вилочковой железе. Наблюдения нейроэндокринного крупноклеточного,  а также мелкоклеточного рака в данном сообщении не рассматривались. 

 

Нейроэндокринные опухоли легких

В 175 случаях новообразования локализовались в легких. Из них у 158 больных были диагностированы типичные, у 19 –   атипичные карциноиды.

В отличие от типичного карциноида, атипичные нейроэндокринные опухоли  легких характеризовались бờльшими размерами и чаще локализовались в периферических отделах легочного поля.  Эти опухоли отличали злокачественное (агрессивное) течение, раннее метастазирование в медиастинальные лимфатические узлы. Симптомы заболевания, как правило, появлялись за много лет до выявления опухоли.

При этом более чем у 30% пациентов заболевание протекало бессимптомно и диагностировалось случайно при профилактической флюорографии. При центральной локализации симптомы напоминали бронхообструктивный синдром (бронхиальную астму). Нарастание обструкции бронха сопровождалось ателектазом, пневмонией, кровохарканьем. Паранеопластические синдромы встречались редко.

Карциноидный синдром (приливы, этапное изменение окраски кожных покровов, бронхоспазм, диарея, схваткообразные боли  и т.д.) проявлялся приблизительно у 2% больных. Появление вышеуказанных симптомов коррелировало с развитием  отдаленных метастазов (прежде всего –  в печени). АКТГ-эктопированный синдром  встречался приблизительно в 5% случаев. В основе эктопической продукции АКТГ – выработка опухолью  АКТГ-подобных веществ (рилизинг-гормоны,  гормоны, подобные гипофизарным, СТГ, ТТГ, пролактин, гонадотропины, др.);  в результате развиваются гиперплазия коры надпочечников и гиперкортицизм. Эти состояния обусловливали последующие клинические проявления заболевания. Для рутинной диагностики НЭО применялись хромогранин А и синаптофизин, 5-ОИУК..

Оценка злокачественности представляет значительные трудности для патологов, т.к. для этих опухолей не всегда пригодны критерии, обычно применяемые в онкоморфологии  –  митотический индекс, ядерный и клеточный полиморфизм, увеличение размеров ядрышек, инфильтративный рост и инвазия сосудов. Единственным достоверным подтверждением малигнизации является развитие метастазов.

Поиск морфологических критериев, касающихся определения экспрессии нейроэндокринных маркеров, а также индекса (скорости) пролиферации опухолевых клеток Кi-67, установление взаимосвязей между степенью злокачественности и степенью дифференцировки опухоли  остаются наиболее актуальными проблемами.

 Существенным фактором прогноза течения НЭО является степень злокачественности опухоли – низкая, промежуточная и высокая.  Высокодифференцированные опухоли характеризуются низкой или промежуточной злокачественностью, а низкодифференцированные  –  высокой.  Индекс пролиферации Кi-67  высокодифференцированных опухолей составляет 1-20%, а  низкодифференцированных,  таких как мелкоклеточный или крупноклеточный нейроэндокринный рак – 50-90%.  При этом существенно отличаются по клиническому течению  высокодифференцированные НЭО,  которые даже при наличии метастазов прогрессируют очень медленно – от нескольких лет до десятилетий,  и напротив, низкодифференцированные новообразования высокой степени злокачественности, со стремительной  диссеминацией, устойчивые к лечению. Следует отметить, что индекс Кi-67 может меняться в пределах одной опухоли.

Важное прогностическое значение придается определению маркеров клеточной пролиферации – агрирофиль ных  белков областей ядрышковых организаторов. Этими маркерами являются  нуклеофозмин и нуклеонин.  Показано, что при высоком уровне их экспрессии   происходит неконтролируемый клеточный рост и злокачественная трансформация.

При нейроэндокринных поражениях  легких оперированы 166 (86%) пациентов. Выполнялись преимущественно органосохраняющие операции   – атипичные резекции (12), лоб- и билобэктомии (132),  пневмонэктомии (15); в 7 случаях операции были ограничены эксплоративной  торакотомией. Радикальные операции составили 90% случаев и обязательно дополнялись систематической  медиастинальной лимфодиссекцией.

При типичном карциноиде поражение лимфоузлов соответственно индексу N1 и N2 диагностировано  в 3,8 и 0,0% случаев. При атипичном карциноиде указанное поражение лимфоузлов выявлено в 26,1 и 39,2% наблюдений; отсутствие метастатического поражения лимфоузлов (N0) отмечено в 34,8% случаев. Наличие регионарных лимфогенных метастазов в сочетании с паранеопластическим синдромом усиливало неблагоприятный прогноз. Течение заболевания и результаты хирургического лечения, прежде всего, определялись вариантом  опухоли. В целом,  5-летняя выживаемость в группе типичного карциноида составила  порядка 90-100%, атипичного – 43,7%.

 

Нейроэндокринные опухоли вилочковой железы   –  достаточно редкая локализация новообразований.

В дифференциальной диагностике НЭО тимуса и истиных тимом обязательно применяется  окраска на NSE,  а также электронная микроскопия,  позволяющая выявить ультраструктурные особенности опухоли (специфическую нейросекреторную зернистость). Электронная микроскопия более информативна и имеет большее прогностическое значение, чем стандартная световая микроскопия.

Нейроэндокринные опухоли тимуса обычно выявляются при профилактическом обследовании. Продолжительность заболевания от установления диагноза до начала лечения может достигать 4-9 лет. Клиническая симптоматика неспецифична (боль в груди, отдышка, лихорадка, др.), но может сопровождаться  проявлениями медиастинального компрессионного синдрома и  эндокринопатией: наблюдается синдром Иценко-Кушинга (в 25-30% случаев), эктопическая продукция АДГ, гипертрофическая остеоартропатия и синдром Итона-Ламберта. Описаны эндокринные нарушения в виде карциноидного синдрома. Первыми проявлениями опухолей могут стать метастазы в шейных лимфоузлах, костях, коже.

Обобщение опыта клиники Mayo  позволило выделить три варианта клинического течения нейроэндокринных опухолей тимуса: 1) с повышением уровня АКТГ и развитием синдрома Иценко-Кушинга; 2) с проявлениями синдрома множественной эндокринной неоплазии I типа (MEN-I), в  сочетании с гиперпаратиреоидизмом и опухолью поджелудочной железы; 3) бессимптомное течение. Первая группа характеризовалась наихудшим прогнозом, хотя в клиническом течении заболевания в остальных группах также отмечена выраженная местная распространенность и наличие лимфогенных метастазов в 73%  наблюдений.  Агрессивность клинического течения НЭО тимуса  подтверждалась выраженной  макро-  и микроинвазией  в ткани средостения, а также отдаленными  метастазами в 30% случаев.

 


 

Важно подчеркнуть, что при НЭО тимуса отсутствуют симптомы аутоиммунных заболеваний, таких, например,  как генерализованная миастения. Нейроэндокринные опухоли тимуса характеризуются местными рецидивами (30-40%),   частыми метастазами  (в печень и легкие) несмотря на применения послеоперационной лучевой или химиотерапии. Особенно неблагоприятен прогноз при сочетании НЭО тимуса с новообразованиями других эндокринных желез (гипофиза, паращитовидных желез, поджелудочной железы, надпочечников).

Методом выбора в лечении нейроэндокринных опухолей тимуса является хирургический. Как и при других локализациях опухоли, прогностическую значимость представляют характеристики опухоли и ее распространенность на момент операции, а также радикальность хирургического вмешательства. Лучевая и химиотерапия самостоятельного значения не имеют и применяются  либо с адъювантной целью, либо для симптоматического воздействия на неудалимую или рецидивную опухоль в случаях противопоказаний к хирургическому лечению.

 

 

 

Из 17 больных, наблюдавшихся в РОНЦ, оперированы 10; хирургическое лечение дополнялось лучевой терапией. В 7 случаях проводилась только лучевая и химиотерапия.  Тимэктомии производились с обязательной систематической  медиастинальной лимфодиссекцией.

Продолжительность жизни больных после радикальных операций  составила от 1 года до 16 лет; после консервативного лечения – от 1 года до 8 лет.

ПечатьE-mail

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ. ОПЫТ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Рейтинг:  5 / 5

Звезда активнаЗвезда активнаЗвезда активнаЗвезда активнаЗвезда активна

Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Пикин О.В., Соколов В.В., Бойко А.В., Колбанов К.И.

(МНИОИ им. П.А. Герцена)

 Среди  нейроэндокринных  опухолей (HЭО) легких  выделяют,  согласно  Международной гистологической классификации*), карциноид    (типичный   и атипичный),  а также нейроэндокринный крупноклеточный и мелкоклеточный рак.  

1. Карциноид  выявляется у   3-5%  оперированных по поводу новообразований  легких. В отличие от рака легкого при карциноидах не выявлено четкой взаимосвязи с курением и воздействием канцерогенов (хотя отмечено, что у курящих пациентов преобладает  (64-80%) атипичный тип карциноида).  Благодаря высоким показателям выживаемости карциноиды рассматривались как доброкачественные новообразования.

Своеобразие  гистологической структуры (наличие специфических нейросекреторных гранул в цитоплазме клеточных элементов) и функциональной активности (в  5-7%   клетки опухоли могут секретировать гормонально-активные  вещества – серотонин, адреналин,  АКТГ  и др.), наличие лимфогенного и гематогенного метастазирования, возможность рецидивирования обосновали выделение карциноидов в самостоятельную группу злокачественных эпителиальных опухолей легкого. Карциноиды подразделяют на типичные и атипичные, что обусловлено различной степенью дифференцировки клеток, их пролиферативной активностью и способностью к метастазированию.  На основании морфологической структуры, электронномикроскопической  характеристики, гистоиммунохимических реакций, клинического течения и прогноза в МНИОИ выделены три подтипа карциноида: высокодифференцированный (типичный), умереннодифференцированный (атипичный), низкодифференцированнный (анаплазированный).  Подобное деление более удобно с клинических позиций, т.к. клетки  отличаются между  собой  различным потенциалом  злокачественности  в  виде  выраженности инфильтративного роста, темпа прогрессии и способности к метастазированию.

Карциноид может локализоваться и в легочной  паренхиме и в бронхах, что, по аналогии с раком легкого,  предопределяет выделение для этой опухоли центральной и периферической клинико-анатомических  форм. По отношению к стенке бронха карциноид характеризуется  экзофитным,  эндофитным и смешанным типами роста. При центральной форме карциноида течение болезни бессимптомно в каждом четвертом случае,  в каждом втором отмечается кровохарканье, что обусловлено выраженной васкуляризацией опухоли. Клинические проявления определяются уровнем поражения бронха, степенью нарушения легочной вентиляции. Типичный карциноид, обладая более медленным темпом роста, как правило, не приводит к резкой декомпенсации дыхания. В некоторых случаях жалобы на одышку соответствуют приступам бронхиальной астмы, что обусловливается, по всей видимости, клапанным механизмом обтурации крупного бронха.

Несмотря на секрецию опухолью гормонов и биологически активных веществ карциноидный синдром наблюдается лишь у 1-5%  больных и характеризуется жалобами на приступы жара или приливов крови к голове, шее, рукам;  проявлениями бронхоспазма, диареи, дерматозов; в некоторых случаях – расстройствами сознания. У 2%  больных  также выявляется акромегалия, синдром Иценко-Кушинга.

 ______________________________

*) Классификация  заменяет термин «карциноид» на определения «эндокринная опухоль» и «эндокринная карцинома», однако для  НЭО легких и бронхов  термин «карциноид» сохранен как исключение.

См. также «Вестник Общества» № 10; 2010.– Нейроэндокринные опухоли. 1) Морфологическая и лабораторная диагностика.  

При центральном карциноиде на томограммах в каждом втором случае определяется типичная картина «аденомы» бронха; в каждом третьем – выявляется культя в виде «обрубленного» бронха, с вогнутой линией обрыва, с выпуклостью в сторону главного бронха.   При компьютерной томографии органов грудной клетки карциноидные опухоли проявляются высокой  интенсивностью  сигнала. Для типичного центрального карциноида характерны  ровные, четкие контуры узла в просвете бронха, чаще при отсутствии утолщения стенки бронха и перибронхиальных тканей. При периферической локализации карциноида опухоль небольших размеров имеет круглую или овоидную форму с ровными очерченными контурами. Нередко в структуре новообразования определяются очаги повышенной плотности. Карциноид может локализоваться в любом бронхе.  При фибробронхоскопии определяются четкие, ровные контуры опухоли, выраженная сосудистая сеть, розово-красноватый или темно-вишневый  цвет и гладкая поверхность за счет неповрежденной слизистой. При инструментальной пальпации опухоль чаще мягкоэластичной, реже плотной консистенции, как правило, подвижная, ее можно обойти инструментом. Биопсия сопряжена с повышенным риском  кровоточивости.

С 2000-х гг. как для дифференциальной  диагностики карциноидов, так и для контроля  эффективности лечения все чаще применяются исследования специфических опухолевых маркеров:  хромогранина А, нейронспецифической енолазы, фракции гликопротеиновых гормонов и др.

 Основным методом радикального лечения локализованного карциноида является хирургический.  Собщается о целесообразности послеоперационной лучевой терапии при метастазах во внутригрудных лимфоузлах, особенно средостенных. Химиотерапия  имеет ограниченные возможности и целесообразна только при  генерализованных формах заболевания.  В случаях клинической картины карциноидного синдрома назначается октреотид и его аналоги. Характер и объем оперативного вмешательства отличается от такового при раке легкого в 3 раза более редким выполнением пневмонэктомий (7-16%). Необходимость пневмонэктомии при центральном карциноиде обычно обусловлена вторичными необратимыми гнойно-воспалительными изменениями в легочной паренхиме в результате длительной обтурации главного бронха. При карциноидах, в отличие от рака легкого, линия пересечения бронха, без ущерба для радикализма,  может отдаляться от видимого края опухоли всего на 5-7 мм (при условии негативного результата интраоперационного морфологического исследования линии разреза).  Основными операциями при карциноидах являются органосохранные хирургические вмешательства типа лобэктомии; несмотря на меньшую в целом частоту регионарного лимфогенного метастазирования следует удалять клетчатку с лимфатическими  узлами  средостения,  соблюдая  принципы  онкологического радикализма. 

Хирургическое лечение по поводу бронхолегочного карциноида выполнено 217 пациентам МНИОИ.  Согласно принятой нами систематизации  карциноидных опухолей легких,  высокодифференцированный тип (типичный карциноид) диагностирован у 120, умереннодифференцированный (атипичный) – у 45 и низкодифференцированный (анаплазированный) – у 52 больных.  Регионарные метастазы (N+) выявлены  в 3,0% наблюдений при типичном, в 17,5% – при атипичном и в 74,0% – при анаплазированном карциноиде. Преобладали органосохранные операции: лоб- и билобэктомии выполнены у 40,0%, лобэктомии с резекцией и пластикой бронхов – у 30,0%, сегментэктомии – у 4,0% больных. При центральном карциноиде у 14 пациентов выполнена изолированная резекция бронха(ов) с моно- или полибронхиальными анастомозами,  т.е.  сохранением непораженной паренхимы легкого.

Пятилетняя выживаемость соответствовала 81%, составив  при типичном карциноиде – 100, атипичном – 90%.  Отдаленные результаты при низкодифференцированном (анаплазированном) карциноиде мало-утешительны –  более 5 лет жили лишь 37% пациентов (у которых не выявлялось метастазов в лимфоузлах). В 1990-х–2000-х гг. при типичном центральном карциноиде активно применяются эндобронхоскопические операции. Помимо восстановления проходимости дыхательных путей, устранения ателектаза/ обтурационной пневмонии, данный метод лечения может считаться радикальным при высокодифференцированном карциноиде с экзофитным типом роста, при отсутствии перибронхиального компонента и увеличенных внутригрудных лимфатических узлов.

Эндобронхоскопическое  лечение нами проведено 32 пациентам трахео-бронхиальными карциноидными опухолями      высокодифференцированными (21),  умереннодифференцированными (9) и  низкодифференцированными (2). Поражение главного бронха наблюдалось у 21 больного, долевого – у 7, трахеи – у 3, а у одного пациента имелись первично-множественные карциноидные опухоли с локализацией в трахее и бронхах. Размер удаляемой экзофитной части опухоли соответствовал  0,5-6,0 см. Радикальное эндоскопическое лечение удалость выполнить  18 (56,2%) больным. Местный рецидив возник у одного пациента через 8 лет, ему повторно проведено эндобронхоскопическое лечение. Остальным 14 больным  после эндоскопических воздействий выполнены органосохранные операции из трансторакального доступа.

2. Крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого  – это  редкая высокозлокачественная морфологическая  форма немелкоклеточного рака. Ее частота составляет  3%. Многие аспекты диагностики остаются нерешенными ввиду недостаточного  числа наблюдений. Прогноз после хирургического лечения неблагоприятный – 5-летняя выживаемость значительно  уступает продолжительности жизни  при  «классическом»  крупноклеточном раке и других формах немелкоклеточного рака легкого.

 Среди 178 больных  морфологически верифицированным крупноклеточным раком легкого лишь у 12 (6,7%), по результатам гистоиммунохимического исследования операционного материала, диагностирован нейроэндокринный вариант; 1; 3 и 5-летняя выживаемость при этом составила 40; 10; и 0%.

 

3. Мелкоклеточный рак легкого  – наиболее частая нейроэндокринная опухоль данной локализации. Она составляет 20-25% от всех гистологических форм рака легкого. К ее биологическим особенностям относят высокую степень злокачественности, быстрый рост, склонность к раннему лимфогенному  и гематогенному метастазированию, высокую чувствительность к лекарственному и лучевому лечению. Общепринятая систематизация мелкоклеточного рака на «локализованный» (в пределах гемиторакса) и «распространенный» правомочно дополняется оценкой распространенности (стадии) процесса в соответствии с классификацией TNM.  С учетом особенностей клинического течения к обязательным методам обследования (фибробронхоскопия, компьютерная томография легких, ультразвуковое исследование регионарных зон, брюшной полости и забрюшинного пространства) пациентов с морфологически подтвержденным мелкоклеточным раком легкого относят радионуклидную диагностику костей скелета, лабораторное исследование костного мозга и томографию головного мозга. Применение химио- и лучевой терапии при мелкоклеточном раке легкого получило всеобщие признание. Эффективность этих методов подтверждена многочисленными исследованиями. В 2000-х гг. появляется все больше сведений о применении хирургического компонента комбинированного лечения при I стадии заболевания. Пятилетняя выживаемость составляет 28,0-36,0%, лучшие результаты достигаются при отсутствии метастазов в лимфатических узлах (45,0-49,0%). МНИОИ располагает опытом хирургического (комбинированного) лечения 52 больных  I стадией мелкоклеточного рака. Все операции выполнены по принципам онкологического радикализма с обязательным удалением лимфатических узлов средостения. Общая 5-летняя выживаемость составила 43,2%.

 

Таким образом, карциноиды – наиболее благоприятно протекающие злокачественные нейроэндокринные опухоли легкого. Морфологические подтипы карциноида отличаются разным потенциалом злокачественности в виде выраженности инфильтративного роста, темпа прогрессии и способности к метастазированию. При центральной клинико-анатомичекой форме опухоли клинические проявления и рентгенологические признаки связаны с нарушением бронхиальной проходимости. Основным методом лечения признан хирургический. Большинству пациентов удается выполнить органосохранные операции. Значительному числу больных удается продлить жизнь на 5 и более лет. Крупноклеточный нейроэндокринный рак по прогнозу соответствует мелкоклеточному, в связи с этим целесообразен расширенный диагностический поиск очагов отдаленного метастазирования на дооперационном этапе. Необходимо совершенствование вариантов комбинированного лечения с применением современных лекарственных препаратов. Мелкоклеточный рак легкого, несмотря на высокую чувствительность к консервативным методам лечения,  является самым прогностически неблагоприятным новообразованием. Однако, несмотря на  злокачественность клинического течения, на локорегионарной  стадии этих  опухолей правомерна операция как компонент комбинированного лечения.

 

ПечатьE-mail

БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ: МЕТОДИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Рейтинг:  0 / 5

Звезда не активнаЗвезда не активнаЗвезда не активнаЗвезда не активнаЗвезда не активна

Любимова Н.В., Костылева О.И., Маркович А.А.
(лаборатория биохимии РОНЦ и отделение химиотерапии НИИ КО
РОНЦ им. Н.Н. Блохина)

Верификация нейроэндокринной структуры опухолей, как правило, достигается при помощи комплексного морфологического анализа, однако диагностика и последующий мониторинг эффективности лечения НЭО может быть эффективно проведен определением циркулирующих маркеров при биохимических исследованиях крови и мочи.

Секреторные свойства НЭО были подтверждены еще в 1950-х гг. при исследованиях сыворотки крови и мочи больных карциноидным синдромом. Выделение серотонина (промежуточного метаболита триптофана) из карциноидной опухоли в конечном итоге привело к пониманию того, что этот биогенный амин и конечный продукт его метаболизма – экскретируемая с мочой 5-оксииндолилуксусная кислота (5-ОИУК), связаны с проявлениями карциноидной симптоматики.

Поэтому серотонин и 5-ОИУК нашли применение в качестве основных маркеров НЭО. Дальнейшее изучение пептидных гормонов и биогенных аминов, секретируемых нейроэндокринными клетками, способствовало совершенствованию методов лабораторного анализа, появлению многочисленных панелей антител для иммунохимической диагностики НЭО. Современный перечень биохимических маркеров НЭО включает более 30 различных показателей. Эти маркеры являются как общими (универсальными), так и специфическими. Общими считаются биохимические маркеры сыворотки или плазмы крови – хромогранин А (ХгА), панкреатический полипептид (ПП), НСЕ, α-субъединица гликопротеиновых гормонов. Специфическими маркерами, определяемыми в сыворотке или плазме крови, являются серотонин, гастрин, инсулин, глюкагон, вазоинтестинальный пептид (ВИП), соматостатин, кальцитонин, гистамин, катехоламины, тахикинины, нейропептиды; маркерами, определяемыми в (суточной) моче являются 5-ОИУК, метанефрин, норметанефрин.

Необходимо отметить особое место ХгА в группе общих маркеров, который обладает, в отличие от других маркеров, наилучшим сочетанием диагностической чувствительности и специфичности. ХгА относится к большому семейству растворимых высокомолекулярных белков, экспрессируемых нейроэндокринными клетками, а также нейронами центральной и периферической нервной системы и белков, ассоциированных с процессом клеточной секреции. В соответствии с рекомендациями Европейского общества по нейроэндокринным опухолям (ENETS), ХгА является обязательным маркером биохимического обследования в целях диагностики, мониторинга и прогноза НЭО. ХгА характеризуется высокой диагностической чувствительностью при НЭО желудка (95%), подвздошной кишки (80%), синдроме множественных эндокринных неоплазий (78%), бронхо-легочной системы (70%), при этом в различных исследованиях была выявлена зависимость ХгА от распространенности процесса. По данным лаборатории клинической биохимии РОНЦ при обследовании 55 больных гастроэнтеропанкреатическими НЭО, получавших лечение в отделении химиотерапии РОНЦ с 2008 по 2010 гг., секреция ХгА коррелирует с биологической активностью и распространенностью этих опухолей. Наибольшая (в 100 и 220 раз) степень повышения этого гликопротеина обнаружена при НЭО тонкой кишки с проявлениями карциноидного синдрома, а также при метастазировании НЭО в печень. Важное клиническое значение определения ХгА доказано у больных опухолями поджелудочной железы: в 72% случаев, при отсутствии клинической симптоматики, наблюдалось умеренное или выраженное повышение секреции ХгА как независимого маркера диагностики и мониторинга НЭО.

Повышение эффективности биохимической диагностики НЭО может быть достигнуто при расширении спектра исследуемых маркеров, как общих, так и специфических, в соответствии с опухолевой локализацией и клинической картиной. Важными маркерами для оценки биологической активности НЭО и карциноидного синдрома остаются серотонин и его метаболит – 5-ОИУК. В клинической практике в качестве маркера карциноидных опухолей наиболее информативно исследование 5-ОИУК, чья суточная экскреция более стабильна и менее подвержена вариабельности, чем концентрация серотонина в периферической крови (поскольку на уровень 5-ОИУК в существенно меньшей степени влияют индивидуальные особенности больных, их суточные биоритмы и психологическое состояние при взятии крови). При наличии карциноидного синдрома и нормальной экскреции 5-ОИУК (что может наблюдаться в результате нарушения метаболизма биогенного амина при некоторых типах НЭО) особую значимость приобретает исследование серотонина в сыворотке крови.

По результатам лаборатории клинической биохимии РОНЦ у 65% больных при повышенном уровне серотонина в сыворотке крови наблюдается координированное увеличение экскреции 5-ОИУК суточной мочи, хотя существуют и исключения из данного правила. Как правило, расхождения показателей связаны с индивидуальными особенностями метаболизма серотонина, поскольку воспроизводились при проведении серийных исследований в целях мониторинга заболевания.

Учитывая присущую НЭО способность продуцировать биологически активные соединения, наличие клинической картины, характерной для эктопической или эутопической продукции биологически активных пептидов, а также иммуногистохимическое выявление экспрессии одного из специфических пептидов, являются основанием для дополнительного исследования секреции соответствующего маркера в крови.

При гастроэнтеропанкреатических опухолях перечень таких маркеров достаточно широк и включает гастрин, глюкагон, инсулин, проинсулин, С-пептид, панкреатический полипептид (ПП), вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), соматостатин, гистамин и некоторые другие гормоны. Спектр биохимических маркеров расширяется определением при НЭО легких и средостения НСЕ, кальцитонина, гистамина, паратиреоидного гормона (ПТГ), СТГ и АКТГ; при феохромоцитоме – основных катехоламинов (адреналина и норадреналина в крови или моче) и их метаболитов (экскреция с мочой нор- и метанефринов). Биохимические маркеры нашли применение при опухолях гипофиза – определение пролактина, ЛГ, ФСГ, тестостерона (у мужчин), эстрадиола (у женщин), при НЭО щитовидной железы – определение калцитонина, ТТГ, Т3 и Т4; при АКТГ-эктопическом синдроме – определение АКТГ и кортизола. При некоторых локализациях НЭО требуется также определение других гормонов и нейропептидов.

В 2000-х гг. существенно расширились возможности определения маркеров НЭО, что связано с разработкой тест-систем на основе высокоспецифичных МКА. Следует отметить, что применяемые антитела обладают разной аналитической чувствительностью. На результаты определения маркеров НЭО могут также влиять различные эндогенные и экзогенные факторы.

Необходимо учитывать, что биохимическое обследование больных опухолями нейроэндокринной природы требует соблюдения методических условий взятия крови и сбора мочи, а также проведения специальной подготовки в соответствии с особенностями метаболизма и экскреции определяемых маркеров (по крайней мере за 24 часа до исследования). Одним из главных условий достоверности результата исследования является взятие крови в утренние часы, натощак, при отсутствии стрессовых факторов. Для повышения точности результатов исследований и их интерпретации важно учитывать, что причиной повышения уровня некоторых маркеров может оказаться состояние функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы. Так, существенное влияние на показатели 5-ОИУК и серотонина может оказать употребление в пищу богатых триптофаном продуктов (бананы, авокадо, сливы, ананасы, баклажаны, помидоры, грецкие орехи, шоколад, кофе), в связи с чем пациентам следует воздерживаться от их употребления в течение трех суток до начала исследования. На уровень 5-ОИУК влияют также некоторые лекарственные препараты. При этом повышение концентрации маркера могут вызвать парацетамол, кофеин, фенацетин, резерпин, цисплатин, фторурацил, мелфалан, гваяколовый эфир глицерина (составляющее сиропов от кашля), препараты на основе раувольфии. В то же время аспирин, леводопа, метилдопа, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, кортикотропин, хлорпромазин, гепарин, имипрамид, октреотид могут привести к обратному (заниженному) результату. При назначении исследования 5-ОИУК следует по возможности воздерживаться от применения указанных выше препаратов. Существуют также ограничения при определении ХгА, концентрация которого в плазме крови может повышаться на фоне приема препаратов, снижающих кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов гистамина), которые следует отменять за 10-14 дней до анализа.

Кроме того, большинство маркеров НЭО нестабильны и требуют соблюдения особых условий обработки биологического материала. В частности, при исследовании таких пептидов, как соматостатин, ПП, ВИП требуется взятия крови с добавлением протеазного ингибитора апротинина.

В каждом конкретном случае перед взятием крови необходимо проконсультироваться в лаборатории, где будет проводиться анализ. В целом методики определения биохимических маркеров более трудоемки и сложны, чем стандартные ИФА-исследования, поэтому такие работы должны выполняться в лабораториях специализированных онкологических учреждений.

ПечатьE-mail

Ещё статьи...